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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

贯彻——从党的二十大看中国共产党的成功密码之十******

　　新华社北京12月29日电题：贯彻——从党的二十大看中国共产党的成功密码之十

　　新华社记者

　　“全面贯彻新时代中国特色社会主义思想”“完整、准确、全面贯彻新发展理念”“深入贯彻以人民为中心的发展思想”……纵览党的二十大报告，“贯彻”一词出现20余次。

　　贯就是串，彻就是通；上下贯穿，通达至底。从这个词，可以感悟到中国共产党令出如山、言出必行，一以贯之、一贯到底的作风和品格。

　　贯彻之源——中国共产党在狠抓落实中锻造出强大政治执行力

　　10月25日下午，二十届中共中央政治局进行第一次集体学习，主题正是学习贯彻党的二十大精神。

　　“全党要在全面学习、全面把握、全面落实上下功夫，坚定不移把党的二十大提出的目标任务落到实处，奋力夺取全面建设社会主义现代化国家新胜利。”习近平总书记的坚定话语掷地有声。

　　作为一个坚定的马克思主义政党，中国共产党善于把远大理想、最高纲领同脚踏实地、阶段性目标结合起来。这正是“贯彻”二字的力量所在。

　　纵观百年党史，我们党之所以能够带领人民不断夺取新的胜利，靠的就是全党同志团结带领人民群众，一步一个脚印地把党的路线方针政策，变成认识世界和改造世界的巨大精神力量与物质力量。

　　习近平总书记历来重视抓贯彻落实：在河北正定工作时，决定了要做的事，就抓住不放，一抓到底，抓出成效；在福建宁德工作时，用了两年时间清理干部非法占地建私房，不达目的不罢休；在浙江抓“三农”工作，一竿子插到底，直接向基层干部宣讲……

　　习近平总书记屡次强调“空谈误国、实干兴邦”，对于党中央决策部署的贯彻执行情况，总是亲自调研、亲自督促、反复去抓——

　　党的十八大闭幕不到一个月，就主持制定中央八项规定，并始终以身作则、以上率下，带头严格执行，十年如一日，将全面从严治党不断推向深入。

　　以钉钉子精神抓扶贫，7次主持召开中央扶贫工作座谈会，50多次调研扶贫工作，走遍全国14个集中连片特困地区。

　　先后6次就“秦岭违建”作出批示指示，直至千余栋违建别墅被整治、相关人员被查处，彰显一抓到底、务求实效的工作作风。

　　……

　　一以贯之，方得始终。坚定不移执行、不折不扣贯彻，中国共产党把一个个“不可能”变成可能。

　　贯彻之基——严密的组织体系是马克思主义政党的优势所在、力量所在

　　2020年4月21日下午，雨后初霁，陕西平利县女娲凤凰茶业现代示范园区里，满山绿意，茶香扑鼻。

　　习近平总书记面带微笑，向正在工作的茶农们迎面走来。在他身旁的，是陕西省委书记、安康市委书记、平利县委书记、蒋家坪村党支部书记。从党的总书记，到村党支部书记，同时出现在产业扶贫第一线共抓脱贫攻坚，兑现对人民的承诺。

　　严密的组织体系，是马克思主义政党的优势所在、力量所在，也是中国共产党能够上下贯通、一贯到底的密码。

　　这个组织体系，贯彻的意志坚定不移——

　　坚决维护党中央权威和集中统一领导，是马克思主义政党的重大建党原则。

　　“如果党中央没有权威，党的理论和路线方针政策可以随意不执行，大家各自为政、各行其是，想干什么就干什么，想不干什么就不干什么，党就会变成一盘散沙，就会成为自行其是的‘私人俱乐部’，党的领导就会成为一句空话。”习近平总书记曾经语重心长地指出。

　　在一个拥有9600多万名共产党员、14亿多人口的大国，不折不扣、充分彻底地将党中央意志转化为每名党员的实际行动，至关重要。

　　坚决维护党中央权威和集中统一领导，党中央提倡的坚决响应，党中央决定的坚决执行，党中央禁止的坚决不做，我们这个马克思主义政党因而更加团结统一。

　　这个组织体系，贯彻的制度严密系统——

　　按照民主集中制原则，中国共产党建立起由党的中央组织、地方组织、基层组织共同构成的科学组织体系。

　　横到边、纵到底，490多万个基层党组织上下贯通、执行有力。在无数个险要关头、关键时刻，这一严密组织体系发挥出了强大的组织力量。

　　从血火交织的硝烟战场到百年不遇的自然灾害，从气壮山河的脱贫攻坚到惊心动魄的抗疫大战，只要党中央一声令下，各级党组织和党员干部义无反顾、冲锋在前，党的组织肌体“如身使臂，如臂使指，叱咤变化，无有留难”，因而创造了一项项彪炳史册的伟大奇迹。

　　贯彻之要——坚定不移把党的二十大部署和要求落到实处

　　“经过全党全国各族人民共同努力，我们如期全面建成小康社会、实现了第一个百年奋斗目标。现在，我们正意气风发迈上全面建设社会主义现代化国家新征程，向第二个百年奋斗目标进军，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。”

　　党的二十大闭幕后，在新一届中共中央政治局常委同中外记者见面时，习近平总书记庄严宣示。

　　在中国共产党人的视域中，讲政治从来不是抽象玄虚的，讲政治必须提高政治执行力。要落实到具体行动上、体现在实际工作中，以强大执行力将马克思主义变成行动。

　　秉持一贯到底的作风，向着光荣和梦想开启新的远征，“贯彻”二字，依然是我们奋进新征程的关键密码。

　　新征程上看“贯彻”，要铺开“全面覆盖”的广度。不谋全局者，不足谋一域。党的二十大所作出的决策部署涵盖改革发展稳定、内政外交国防、治党治国治军各方面，需要始终坚持系统观念，牢固树立全国一盘棋思想，谋划和推动地区部门工作要以贯彻党中央决策部署为前提，创造性开展工作，做到既为一域增光，又为全局添彩。

　　新征程上看“贯彻”，要推进“彻彻底底”的深度。党的二十大确定的目标任务有近期的，有中期的，也有长期的。既要全面推进，又要突出重点；既要狠抓当前，又要着眼长远。多办打基础、利长远的事，在把握总目标、总方向、总要求的前提下，制定明确的时间表、施工图，扎扎实实向前推进。

　　新征程上看“贯彻”，要秉持“贯穿始终”的态度。船到中流浪更急，人到半山路更陡。前进道路上，我们面临的风险考验越来越复杂，甚至会遇到难以想象的惊涛骇浪，这就更需要我们以“千磨万击还坚劲”的顽强意志攻坚克难，以“弄潮儿向涛头立”的胆魄能力开拓进取，乘风破浪、奋勇向前，完成艰巨繁重的改革发展稳定任务。

　　回首来时路，我们始终以一以贯之的态度披荆斩棘，攻克前进之路上的无数艰难险阻，创造了一个又一个人间奇迹。

　　站上新起点，我们仍要秉持一贯到底的作风，贯彻落实好党的二十大精神，向着更伟大的胜利进发。（记者林晖、胡浩、王鹏、徐壮）

　　海报设计：赵丹阳

　　技术：密雅琪、相昌盛

　　编辑：胡碧霞

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）